脑胶质瘤联合用药方案进展

  作者:田宜畅,哈尔滨医科大学;蒋成路,蔡金全,哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科

  脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤,影响脑组织功能,早期可表现为刺激症状如局限性癫痫,后期表现为神经功能缺失症状如瘫痪,对人类健康事业造成巨大威胁。根据最新统计数据显示,脑胶质瘤的发生率占颅内肿瘤的35%~60%,其总发病率达到5/10万,死亡率高居癌症前列,恶性脑胶质瘤患者平均寿命仅为14个月,并且胶质瘤发病率呈逐年增高的趋势。

  在脑胶质瘤疾病的治疗过程中,药物治疗起着十分重要的作用。但血脑屏障、肿瘤组织内及周边水肿脑组织间隙静水压较高等因素降低了脑胶质瘤治疗药物有效浓度,药物耐药性、用药后不良反应等因素也将影响药物疗效。因此,联合药物治疗已逐渐替代单一药物治疗,本文就临床现阶段常用联合药物做一综述。

  因其易于透过血脑屏障,毒副作用轻,烷化剂已成为脑胶质瘤治疗药物中最主要的一类。这类药物主要的共同特点是分子中含有烷基,其中间产物与肿瘤细胞内DNA、RNA及蛋白质等细胞成分中电子基团共价结合,使细胞的组成成分变异,影响细胞分裂,致使细胞死亡。福莫司汀及替莫唑胺等一批新型烷化剂的使用取得了良好效果。代表药物:替莫唑胺、福莫司汀。

  袁绍纪在2010年发表的《显微手术切除联合瘤腔植入缓释氟尿嘧啶和125I治疗胶质瘤的临床观察》一文中,使用5-氟尿嘧啶治疗胶质瘤患者,1年后39位随访者死亡0例,充分说明其疗效。本药物可在体内先经过一系列反应变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸,然后发挥效应(影响DNA合成);尚能在体内转化为氟尿嘧啶核苷掺入RNA,从而干扰蛋白质合成。主要作用在S期,但对其他各期细胞也有一定作用。其易透过血脑屏障,易进入脑组织及肿瘤转移灶且抗瘤谱广。代表药物:氟尿嘧啶。

  此类药物抑制拓扑异构酶活性,可阻断DNA复制、修复,并且干扰拓扑酶对DNA链断裂的重新连接,导致DNA链断裂,细胞死亡。主要杀伤S期和G2期的肿瘤细胞。抗癌谱较广。陈诗师在2013年出版的《博莱霉素和替尼泊苷内化疗治疗脑胶质瘤的临床观察》一文中,探讨了替尼泊苷治疗对脑胶质瘤的治疗效果。代表药物:替尼泊苷。

  国内外研究者已经发现紫杉醇等植物类药物也可应用于癌症的治疗,其抗瘤谱广,作用确切。而Lakomý R在其研究中使用长春新碱治疗胶质瘤患者,取得了一定的效果。代表药物:长春新碱。

  除上述药物以外,还有一些类别的药物也可以通过不同的药理作用达到抑制肿瘤生长,控制肿瘤进程的效果,主要有:抗生素、激素、DNA多聚酶抑制剂等。代表药物:阿糖胞苷。

  1975年,苏州医学院附属第一医院神经外科报道,其使用环己亚硝脲对20例脑胶质瘤患者进行治疗,效果尚可,但存在毒副反应大,机体耐受性等问题。而上世纪80年代,我国就已经有文献指出,采用联合用药方案治疗脑胶质瘤,在《胶质瘤治疗的进展》中,对于不同胶质瘤的分类、确认已经非常明确。《恶性脑瘤的化疗原则》等文章的发表,表明我国医生已经开始使用联合用药方案治疗脑胶质瘤。

  由于放疗后对血脑屏障造成破坏,使原本不能通过血脑屏障的药物也能部分通过而增加了药物治疗效果。近几年,放疗后药物联合治疗脑胶质瘤疗效显著,一大批联合治疗方案出现。这些方案不仅可以增强疗效,并且可以降低毒副反应。例如尼妥珠单抗与替莫唑胺合用,博莱霉素和替尼泊苷合用。

  王洪林选取2007年12月—2012年9月复旦大学附属肿瘤医院闵行分院收治的37例高分级脑胶质瘤术后患者为本次研究的研究对象。患者给予适形调强放疗和同步口服替莫唑胺,三天后给予尼妥珠单抗。治疗结束随访1年生存率可达78.38%,而2年也可达到56.76%,且安全性较好,毒副反应小,具有较好的应用前景。同年出版的《博莱霉素和替尼泊苷内化疗治疗脑胶质瘤的临床观察》一文中,探讨了给予胶质瘤患者以博莱霉素和替尼泊苷治疗的效果,证实了对脑胶质瘤的治疗效果。此外,2015年加拿大科学家Jad Alshami等人使用阿法替尼合并替莫唑胺治疗复发性多形性胶质母细胞瘤患者,效果明显。

  随着治疗效果的不断探索,一些新的更有效果的脑胶质瘤联合治疗方案在临床诊疗过程中不断涌现。本文将近几年的方案汇总如下。

  冯亮选取2015年8月—2016年9月收治的60例脑胶质瘤患者并随机分为对照组和观察组各30例。使用替莫唑胺治疗对照组患者,使用扶正平瘤汤、替莫唑胺联合治疗观察组患者。在经过半年的治疗后,比较两组治疗效果。发现观察组脑胶质瘤控制程度优于对照组,观察组在改善患者生活质量上也优于对照组,同时并发症的概率大大降低。

  白洁选择解放军兰州总医院安宁分院在2013年—2015年收治的脑胶质瘤患者55例。在随机分为对照组25人,观察组30人后,对观察组使用贝伐单抗及替莫唑胺,对照组采用替莫唑胺进行治疗,治疗时间均为6个月及12个月。治疗12个月后随访结果显示,观察组治疗后疾病控制率可达55.4%,仅一例死亡,而同期对照组只有37.5%,三例死亡。联合用药疗效得到证实。

  季列等人利用在其单位治疗的脑胶质瘤患者42人进行对照研究。随机分为对照组20人和观察组22人。对照组使用替莫唑胺进行治疗;而观察组给予平消胶囊和脑瘤饮进行治疗,治疗时间为2个月。实验结果可以观察到,观察组患者相对于对照组生存期显著提高,毒副反应减少。

  杨利辉选取2011年至2015—104例脑胶质瘤产妇,随机分成均为52人的观察组与对照组。对照组使用替莫唑胺,观察组使用鸦胆子油乳注射液合并替莫唑胺进行治疗。对比观察组和对照组治疗后总有效率分别为55.7%和22.6%,可以得出此联合用药方案的疗效确切。

  杨生伟等使用贵州医科大学附属医院2012年1月—2015年3月间治疗的48例脑胶质瘤患者作为研究对象,随机均分为各24人的观察组和对照组。对照组给予替莫唑胺治疗。观察组额外给予顺铂注射液进行治疗。结果发现:观察组相比于对照组的治疗客观有效率高出133%。以上结果充分证明其用药方案有效。

  吴斌分别使用人参皂苷联合替莫唑胺和单用替莫唑胺的用药方案对观察组和对照组进行治疗。组内研究病例为其单位2010年1月—2013年2月收治的90例脑胶质瘤患者。对照组和观察组分别随机分为45人一组。治疗前后的总生存期差异平均值分别为对照组20.14±2.85和观察组25.83±2.17个月;无进展生存时间分别为对照组13.81±2.07和观察组18.83±1.10个月。由此明显差异可以证明其联合用药方案有效。

  郭强选取2014年4月—2016年4月期间来其单位治疗的脑胶质瘤患者60人,将患者随机分为对照、观察组各30人。对照组给予地喹氯铵,实验组给予地喹氯铵联合紫杉醇治疗。统计分析治疗结果发现,观察组临床有效率较对照组高,且不良反应率低,可以证明其有效性。

  脑胶质瘤其他的联合治疗方案如光动力治疗、扩大放疗与抗血管生成的治疗、红外激光与电离辐射联合治疗等方案近些年也有长足的进步和发展。胡亚辉等报道了替莫唑胺联合光动力疗法治疗脑胶质瘤的进展并长期随访研究了光动力疗法联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤,分别考察了症状改善情况、生存率及影像学变化等多指标综合评估分析,显示联合治疗方案术后患者临床症状改善良好,未发现明显呕吐、头晕、血液细胞学改变等化疗不良反应,近期机能状态指标Karnofsky记分改善率90. 0%; 生存率、生存时间及生存质量明显高于单独治疗及对照组,显示出替莫唑胺联合光动力疗法治疗脑胶质瘤较单一化药物治疗具有一定优势。

  邓金昆等提出,在抗血管生成靶向药物治疗恶性胶质瘤的临床实践中应注意:在晚期恶性胶质瘤的治疗中,使用抗血管内皮生长因子的药物可能会产生耐药性,这与骨髓干细胞、信号通道的复活、管周细胞等因素均有关系,因此在使用相关策略治疗时应加以注意。电离辐射是除了手术之外的治疗脑胶质瘤的重要方法,但胶质瘤常表现为较强的放疗抵抗,研究显示NF-κB信号通路在胶质瘤放疗抵抗中发挥重要作用,特异性抑制NF-κ B的活性可增强胶质瘤的放疗敏感性,为有效治疗胶质瘤提出方案。近年来,国外在脑胶质瘤治疗实验中尝试采用了化疗和病毒联合治疗胶质瘤及EZH2和BET联合用药方案等,为脑胶质瘤的治疗带来了新的尝试。

  在脑胶质瘤防治新概念的指导下,联合用药治疗脑胶质瘤已经非常常见,从上述列举的方案中,多种药物连用不仅可以有效控制患者肿瘤细胞生长,而且对于脑胶质瘤并发症的抑制,机体的耐药性都有不同程度的帮助。用药方案内容从简单的两种药物互相作用发展到多种药物、化学药和中成药等,临床医生有了更多的选择。同时,在世界医药事业的发展创新下,一大批新药如口服小分子抑制剂ONC201,美国DNAtrix公司溶瘤病毒抗癌药物DNX-2401,中药KLW-1等也陆续进入临床试验或者上市生产阶段。此外,在保证用药方案正确性的前提下,心理护理干预也可以在一定程度上帮助控制脑胶质瘤。因此设计更加合理的联合用药方案并加以适当的临床干预等,治疗脑胶质瘤将会更加有效。

  来源:田宜畅,蒋成路,蔡金全.脑胶质瘤联合用药方案进展[J].药品评价,2018,15(12):16-19.

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